В июле 1977 года у Марли была обнаружена злокачественная меланома на большом пальце ноги. Он отказался от ампутации, мотивируя это боязнью потерять возможность играть в футбол и потерять пластику на сцене, кроме того, растафари верят, что тело должно оставаться «целым»:Раста не приемлет ампутации. Я не допускаю, чтобы человека разбирали на запчасти.
В 1980 году Марли выступил в Зимбабве, получившей в том году независимость от Великобритании: к тому времени Марли был символом африканского единства, особенно в бывших колониальных странах. Следом прошли успешные гастроли по Германии. Однако намеченное американское турне было отменено, когда, проведя два концерта в Мэдисон-Сквер-Гарден, певец потерял сознание во время пробежки в центральном парке Нью-Йорка. Боб Марли прошёл курс лечения в Мюнхене у специалиста по раковым заболеваниям Йозефа Иссельса, но безрезультатно. В результате болезни у Марли начали выпадать дреды, и их пришлось состричь.
4 мая 1980 года Боб Марли крестился в Эфиопской православной церкви в Кингстоне и взял имя Берхане Селласие (на амхарском языке — Свет Святой Троицы). Затем он был награждён Ямайским Орденом Почёта. Боб Марли желал провести свои последние дни на Ямайке, но из-за состояния здоровья перелёт из Германии пришлось прервать в Майами, Флорида. Несмотря на интенсивное лечение, 11 мая 1981 года Боб Марли скончался в больнице. Последними словами, сказанными им сыну, были: «Money can’t buy life» (рус. Деньги не могут купить жизнь).
Боб Марли был похоронен на Ямайке. Его похороны прошли по законам Эфиопской православной церкви, при соблюдении традиций растафарианства. В склепе рядом с ним покоятся гитара «Gibson Les Paul», футбольный мяч, пучок марихуаны, Библия и кольцо, которое он носил постоянно (подарок эфиопского принца, старшего сына Хайле Селассие I).